专访西比曼生物刘必佐：细胞治疗需严控CMC流程
有业内人士指出，21 世纪当属细胞治疗的时代。截止目前， 全球共有 2073 项细胞疗法在研、358 项临床试验正在进行中，6 款 CAR-T 疗法已获批，基于 iPS 的干细胞疗法发展势头迅猛...
国内细胞疗法赛道同样热闹非凡，一方面授权引进的两款 CAR-T 已经相继在国内获批实现商业化，另一方面自研 CAR-T 也进展频频，有望在未来几年内获批上市。
近日，国内细胞疗法公司西比曼生物（Cellular Biomedicine Group）宣布 FDA 批准其核心管线双靶点 CAR-T 细胞疗法 C-CAR039 的 IND 申请，即将在美国开展临床研究。
根据官方介绍，这是西比曼生物自研的一款针对 CD19/CD20 的双靶点 CAR-T 细胞疗法，用于治疗复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，具有成为同类最佳（BIC）的潜力。此前，其这款 CAR-T 细胞疗法用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）还获得了 FDA 的孤儿药资格认定。
借此机会，生辉与西比曼生物董事长兼首席执行官刘必佐先生聊了聊西比曼生物当前的进展以及未来的规划。
刘必佐管理经验丰富，曾在美国微软公司任职近 20 年，主要负责微软在中国的投资战略和公司战略规划，此前还在阿里巴巴等担任投资和财务相关管理负责人。他于 2014 年正式加入西比曼生物，在该公司发展过程中扮演了重要的角色，从主导西比曼生物在纳斯达克上市，推进免疫细胞疗法和干细胞疗法进展，到完成私有化交易并正式从美股回归，再到完成 1.2 亿美元 A 轮融资...
“2022 年会是西比曼生物收获的一年，同时也将是我们具有跳跃性的一年。一方面，获得阿斯利康和诺华的认可，这对于我们的质量管理体系、科学和生产工艺的提升至关重要；另一方面，免疫细胞疗法和干细胞药物正在同时并行推进，预计今年至少有两款产品在美国进入注册临床试验阶段，在中国有四款产品可能会进入关键性临床试验阶段，涵盖针对关节炎的干细胞药物到血液瘤和实体瘤的 CAR-T 细胞疗法。” 刘必佐告诉生辉。
对于西比曼生物来说，2021 年是非同寻常的一年。
指针回拨到 2014 年，成立约 5 年的西比曼生物成功登陆纳斯达克，成为 “中国细胞疗法第一股”。后续，西比曼生物与诺华达成合作，负责诺华已上市产品 Kymriah 在中国的生产和制造。
时隔 7 年之后，西比曼生物决定从美股回归，并于同年 2 月正式完成私有化交易。私有化指由上市公司大股东作为收购建议者所发动的收购活动，通过全数买回小股东手上的股份，买回后上市公司会转变为私有公司，即完成退市。
紧接着， 9 月，该公司官宣完成阿斯利康中金医疗产业基金、红杉资本和云锋基金共同领投的 1.2 亿美元 A 轮融资。至此，西比曼生物也成为国内同时获得阿斯利康和诺华认可的细胞疗法公司。
“生物医药领域是一个需要长期投入的过程，在这个过程中有几个关键的循环点，一是人才、二是技术、三是资金。这三个点相辅相成、相互关联，缺一不可。在这个时间节点，我们希望通过私有化打通这三个环节，为公司发展带来新动力。” 刘必佐坦言。
据刘必佐介绍，通过私有化优化调整了股东结构，通过持股等措施让更多员工参与到管理中，这些对于公司的长期稳定发展至关重要。
据悉，私有化对于产品多元化和产品定位也有一定的帮助。完成私有化之后，我们的产品定位会聚焦于从血液瘤到实体瘤、从临床前到临床、干细胞药物和免疫治疗并行等。
预计未来 3 年内干细胞药物实现商业化
刘必佐告诉生辉，今年，多款免疫细胞疗法和干细胞药物将迎来重要进展。
在此之前，有必要先介绍一下西比曼生物的整体管线布局策略。官网显示，西比曼生物有两大技术平台，分别为肿瘤免疫平台和干细胞平台，并基于专有的平台，衍生出多条在研管线。
“从细胞免疫疗法来看，我们通过自研双靶点 CAR-T 以及与诺华合作布局血液瘤，针对实体瘤布局了 TIL 细胞疗法；从干细胞药物来看，我们布局了自体和同种异体的两种类型干细胞疗法，其中自体管线处于临床 II 期阶段。” 刘必佐说。
据刘必佐介绍，上文提到的 CD19/CD20 CAR-T 是针对血液瘤的核心产品之一，最新的临床数据显示，其针对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的总缓解率为 92.6%，完全缓解率 85.2%。目前，该疗法也已获美国的 IND 批件。
据悉，实体瘤也是其重点布局方向，目前该公司布局了两条 TIL 在研管线，其中针对非小细胞肺癌的 TIL 疗法预计 2022 年申报 IND。TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）是近年来极具前景的一种过继性细胞疗法，由靶向癌细胞中多种抗原的 T 细胞组成。因此，与 CAR-T 或 TCR-T 相比，TIL 疗法可以通过靶向多个癌细胞靶点引发细胞毒性反应，其已在多种实体瘤中表现出了出色的临床治疗效果。
干细胞药物是西比曼生物进展最快的管线，自体干细胞去年底会完成临床 II 期随访，预计今年第一季度会公布数据。 “针对膝骨关节炎的自体干细胞药物在国内处于前列，预计今年进入临床 III 期研究，有望成为国内同行业内第一批‘吃螃蟹的人’。” 刘必佐说。
骨关节炎是关节炎最常见的形式，其中膝骨关节炎 (knee osteoarthritis，KOA) 在临床上最为常见。这是一种慢性退行性骨关节疾病，常常表现为关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。我国中老年人群中症状性 KOA 的患病率为 8.1%，且有不断升高的趋势。目前，临床治疗方法主要以缓解改善关节功能为主，尚无有效疗法。凭借免疫调节和损伤修复特性等特点，间充质干细胞药物为 KOA 治疗带来一种新疗法。
据悉，商业化布局也已经展开，目前在张江已经拥有 1 万平 GMP 生产基地，无锡也有生产基地，产能加起来可以满足未来西比曼生物干细胞药物商业化产能。
“未来 3-5 年国内自研细胞疗法将陆续走向商业化”
肿瘤细胞免疫治疗也被视为继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方法，其中以 CAR-T 疗法发展最为成熟，当前全球已有 6 款 CAR-T 获批上市，市场发展前景良好。
根据弗若斯特沙利文的数据，预计 2030 年全球 CAR-T 细胞治疗市场规模约为 218 亿美元。视线转回中国市场，2024-2030 年，中国 CAR-T 市场规模将从 53 亿元增长至 289 亿元，年复合年增长率为 32.6%。
“全球细胞疗法欣欣向荣，我非常看好中国细胞疗法的发展前景，同时也对干细胞药物治疗持乐观态度。未来 CAR-T 等细胞疗法在治疗血液瘤和实体瘤领域的应用潜力将会得到进一步验证，干细胞药物也将迎商业化。” 刘必佐对细胞治疗信心满满。
刘必佐指出，整体来看，国内细胞治疗的研发进展大体可以分为 3 个阶段，2016 年是该领域的一个重要分水岭。2016 年之前，国内细胞疗法处于自由发展阶段；2016 年，在‘魏则西事件’的警醒下，该行业进入调整和规范阶段；2016 年至今，国内细胞治疗处于规范化、科学化的高速发展期。
2021 年也被称为中国 CAR-T 细胞疗法商业化元年。一方面，两款海外引进产品相继获批上市，国内 CAR-T 细胞疗法开启商业化进程；另一方面，国内众多细胞治疗公司的产品也已相继申报 IND 或者已进入临床 I 期。
国内自研产品何时可以实现商业化？
刘必佐指出，细胞治疗产品与普通创新药物的关键区别之一是 CMC 环节：只有掌握先进的生产制造工艺，完善配套的 QA/QC 流程辅助，才能达到监管机构对于细胞治疗产品上市申请的要求，同时还要实现成本和生产时间可控。
“我们相信随着中国整体细胞治疗技术的提高，国内细胞疗法公司会开发出更多有效性、安全性更佳的细胞治疗产品。同时，细胞疗法的相关生产设施及配套管理流程也会越来越符合全球监管机构标准。预计，未来 3-5 年内国内自研细胞疗法会相继走向商业化。” 刘必佐总结道。
对于西比曼生物的下一步发展，刘必佐胸有成竹。“我们的下一步规划可以分为两个方面，一是研发和临床开发，二是商业化。在研发和临床上，实体瘤是我们细胞治疗的重点攻克领域，基于 TIL 和 Armored CAR 两大技术平台，计划在中美开展多个针对实体瘤的临床试验；加速自研血液瘤细胞治疗产品的上市申报进程，与诺华合作加快 Kymirah 在中国的商业化。”
